Kot v prejšnjih igrah iz nagrajene serije Civilization, tudi Sid Meier's Civilization VI postavi igralce pred izziv, da ustvarijo imperij, ki bo prestal preizkus časa. Kot eden izmed 20 voditeljev v osnovni igri, vsak s svojimi posebnimi sposobnostmi in ugodnostmi, vodiš svojo izbrano civilizacijo od kamene dobe pa vse do informacijske dobe. Raziskuješ nove tehnologije, sklepaš diplomacijo in vodiš vojne, vse v iskanju ene od petih možnih poti do zmage.
Če si igral prejšnje igre v seriji, se boš moral naučiti novih trikov, če želiš doseči znanstveno ali kulturno zmago v Civilization VI. Zmagati z znanstveno zmago zdaj pomeni, da moraš pristati na Luni in nato vzpostaviti kolonijo na Marsu, medtem ko se kulturne zmage dosežejo prek turizma. Zmage z dominacijo in točkami so večinoma nespremenjene. Verske zmage so nova dodatna možnost v seriji in igralce izzivajo, da razširijo svojo vero v druge civilizacije z uporabo enot, kot so apostoli in misijonarji. Ko tvoja vera postane prevladujoča v vseh civilizacijah na zemljevidu, zmagaš.
Ne glede na to, katero zmago zasleduješ, Civilization VI ponuja nove načine interakcije s svetom: mesta se zdaj fizično širijo po lokalnem terenu, aktivno raziskovanje na področju kulture in tehnologije odklepa nove potenciale za rast, medtem ko voditelji drugih civilizacij sledijo svojim zgodovinskim agendam. Interakcije z njimi se razvijajo s pretekom časa, od prvinskih srečanj, kjer so konflikti neizogibni, do strateških odtenkov poznih zavezništev in pogajanj.
Civilization VI pomaga novim igralcem z uvajalnimi sistemi, ki jih seznanijo z osnovnimi koncepti igre, hkrati pa veteranom omogoča številne možnosti za prilagajanje in izgradnjo svojih civilizacij. Po izidu igre je več paketov DLC ter dve veliki razširitvi dodalo nekaj za vsakogar, vključno z novimi voditelji, civilizacijami in celo novim načinom zmage.
