U igri LEGO DC Super-Villains, Justice League je nestao, a zaštita Zemlje prepuštena je novoj skupini heroja iz paralelnog svemira, koji sebe nazivaju Justice Syndicate. Poznati DC superzlikovci iz Legion of Doom otkrivaju da najnoviji Zemljini heroji možda nisu ono za što se predstavljaju. S potpuno prilagodljivim superzlikovcem svakog igrača na čelu, ova neobična ekipa prijestupnika mora udružiti snage kako bi otkrila i spriječila zle planove tajanstvenih stranaca.
Na početku kampanje igrači mogu stvoriti vlastitog jedinstvenog zlikovca, koji ostaje glavni lik tijekom cijele igre, dok se u story modu udružuju s raznim DC superzlikovcima. Kako igrači napreduju, otključavaju nove sposobnosti i moći te mogu nastaviti prilagođavati svog lika kako bi se suprotstavili zloj prijetnji. Prijatelji i obitelj mogu se u bilo kojem trenutku pridružiti story modu u zabavnom lokalnom co-op iskustvu za dva igrača, gdje se mogu udružiti u epskim borbama protiv bossova.
